ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

•  iOTA не несет никакой ответственности за потерю или удаление материалов, хранящихся на машине, в результате неправильной работы программного и аппаратного обеспечения.
•  Пожалуйста, сделайте резервную копию важных данных, чтобы избежать их потери.
•  Обратите внимание: руководство пользователя можно обновить в любое время. Для получения последней версии посетите сайт www.iotatablets.com/user-guides

ЕС – ДЕКЛАРАЦИЯ СООТВЕТСТВИЯ
iOTA заявляет, что iOTA FLO соответствует основным требованиям и другим соответствующим положениям Директивы 1999/5/EC.Копия Декларации о соответствии предоставляется по запросу.
iOTA Tablets Building 1, Olympic Park, Olympic Way, Warrington, Cheshire WA2 0YL.

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ
Tactus Limited не дает никаких заверений или гарантий в отношении содержания этого документа и, в частности, отказывается от любых подразумеваемых гарантий товарной пригодности или пригодности для какой-либо конкретной цели. Кроме того, Tactus Limited оставляет за собой право пересматривать эту или любую другую публикацию и время от времени вносить изменения в содержание без обязательства Tactus Limited уведомлять какое-либо лицо или организацию о таком пересмотре или изменениях.
Товарные знаки iOTA, логотип iOTA, Tactus и логотип Tactus являются товарными знаками или зарегистрированными товарными знаками Tactus Limited.

ПЕРЕРАБОТКА
Всегда возвращайте использованные электронные продукты, батареи и упаковочные материалы в специальные пункты сбора. Таким образом, вы помогаете предотвратить неконтролируемую утилизацию отходов и продвигаете переработку материалов. Все материалы iOTA FLO могут быть восстановлены в виде материалов и энергии.

УТИЛИЗАЦИЯ ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО И ЭЛЕКТРОННОГО ОБОРУДОВАНИЯ (WEEE)
Этот символ на изделии или на его упаковке означает, что данное изделие нельзя утилизировать как бытовые отходы.Вместо этого его следует сдать в подходящий пункт сбора для утилизации электрического и электронного оборудования.
Обеспечив правильную утилизацию этого продукта, вы поможете предотвратить потенциальные негативные последствия для окружающей среды и здоровья человека, которые в противном случае могли бы быть вызваны неправильным обращением с отходами этого продукта. Переработка материалов поможет сохранить природные ресурсы.

УПРАВЛЕНИЕ ЦИФРОВЫМИ ПРАВАМИ
При использовании этого iOTA FLO соблюдайте все законы и уважайте местные обычаи, конфиденциальность и законные права других лиц, включая авторские права.Защита авторских прав может помешать вам копировать, изменять или передавать фотографии, музыку и
другой контент.

• Этот iOTA FLO оснащен внутренней несъемной перезаряжаемой литий-ионной батареей. Не пытайтесь открыть заднюю крышку или извлечь аккумулятор, так как вы можете повредить iOTA FLO.
• Для замены батареи отнесите iOTA FLO в ближайший авторизованный сервисный центр.
• Используйте только блок питания, поставляемый с изделием.Использование неавторизованного источника питания может привести к аннулированию гарантии и необратимому повреждению изделия.
• Аккумулятор можно заряжать и разряжать сотни раз, но со временем он изнашивается.
• Если срок службы батареи заметно сократился по сравнению с нормальным, замените батарею, доставив iOTA FLO в ближайший авторизованный сервисный центр для замены батареи.

• Чтобы отключить зарядное устройство или аксессуар, держитесь и тяните за вилку, а не за шнур.
• Отключайте зарядное устройство от сети, когда оно не используется.
• Если ваше устройство не используется в режиме ожидания, полностью заряженный аккумулятор со временем разряжается.
• Всегда держите батарею при температуре от 59°F до 77°F (от 15°C до 25°C) для оптимальной работы. Экстремальные температуры снижают емкость и срок службы батареи. iOTA FLO с горячей или холодной батареей может временно не работать.
• Не бросайте батареи в огонь, так как они могут взорваться. Соблюдайте местные правила. Перерабатывайте, когда это возможно.Не утилизировать как бытовые отходы.
• Не разбирайте, не разрезайте, не сдавливайте, не сгибайте, не прокалывайте и не повреждайте аккумулятор каким-либо иным способом. Если батарея протекла, не допускайте попадания жидкости на кожу или в глаза. В этом случае немедленно промойте пораженные участки водой и обратитесь за медицинской помощью.
• Не модифицируйте, не пытайтесь вставить в батарею посторонние предметы, не погружайте ее и не подвергайте воздействию воды или других жидкостей. Батареи могут взорваться при повреждении.

ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О БЕЗОПАСНОСТИ

• Используйте аккумулятор и зарядное устройство только по назначению.
• Неправильное использование или использование неутвержденных или несовместимых аккумуляторов или зарядных устройств может создать риск возгорания, взрыва или других опасностей и может привести к аннулированию любого одобрения гарантии. Если вы считаете, что батарея или зарядное устройство повреждены, отнесите их в сервисный центр, прежде чем продолжить их использование.
• Никогда не используйте поврежденный аккумулятор или зарядное устройство.
• Не заряжайте iOTA FLO во время грозы.
• Используйте зарядное устройство только в помещении.

МАЛЕНЬКИЕ ДЕТИ
iOTA FLO и аксессуары к нему не игрушки.Они могут содержать мелкие детали. Храните их в недоступном для маленьких детей месте.

МЕДИЦИНСКИЕ ИЗДЕЛИЯ
Работа радиопередающего оборудования, включая беспроводные телефоны, может мешать работе недостаточно экранированных медицинских устройств. Проконсультируйтесь с врачом или производителем медицинского устройства, чтобы определить, достаточно ли оно экранировано от внешнего радиоизлучения.

ИМПЛАНТИРУЕМЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ УСТРОЙСТВА
Во избежание возможных помех производители имплантированных медицинских устройств рекомендуют расстояние не менее 6 дюймов (15.3 сантиметра) между беспроводным устройством и медицинским устройством. Лица, имеющие такие устройства, должны:

• всегда держать беспроводное устройство на расстоянии более 6 дюймов (15,3 см) от медицинского устройства;
• включить беспроводное устройство, если есть основания подозревать наличие помех;
•  следуйте инструкциям производителя имплантированного медицинского устройства.

Если у вас есть какие-либо вопросы об использовании вашего беспроводного устройства с имплантированным медицинским устройством, обратитесь к врачу.
СЛУХ
Предупреждение:
Использование гарнитуры или наушников может повлиять на вашу способность слышать внешний шум. Не используйте гарнитуру там, где это может поставить под угрозу вашу безопасность.
Во избежание возможного повреждения слуха не слушайте звук на высокой громкости в течение длительного времени.

ГАРАНТИЯ

Tactus Limited гарантирует конечному пользователю, что данное изделие не будет иметь дефектов материалов и изготовления при нормальном использовании в течение 12 месяцев (1 года) с даты покупки.Эта гарантия распространяется на поломки, вызванные производственными или конструктивными ошибками. Если будет обнаружен подлинный производственный брак, Tactus Limited выдаст замену «аналогично».
Гарантия регулируется следующими положениями:

• Гарантия не распространяется на случайные повреждения, износ или небрежность;
• Должен использоваться исключительно в бытовых целях;
• Гарантия будет считаться недействительной, если продукт будет перепродан или поврежден в результате какой-либо регулировки, модификации или ремонта, не санкционированного нами;
• Технические характеристики могут быть изменены без предварительного уведомления;
• Производитель не несет никакой ответственности за случайные или косвенные убытки;
• Гарантия является дополнением к вашим законным или законным правам и не ограничивает их.Если у вас возникли проблемы с устройством, обратитесь к поставщику или в службу поддержки клиентов по адресу: [email protected]

Поставщик гарантии:
Tactus Limited, Building 1, Olympic Park, Olympic Way, Warrington, Cheshire WA2 0YL.
НУЖНА ПОМОЩЬ?
Перейдите на сайт iotatablets.com/user-guides, чтобы загрузить полное руководство пользователя, или посетите сайт iotatablets.com/faqs, чтобы получить всю последнюю информацию и необходимые ответы.

Intel Inside, логотип Intel Inside являются товарными знаками корпорации Intel в США.S и/или другие страны. ©Tactus 2019. Все права защищены.

© Корпорация Майкрософт. «iOTA» и «iOTA Logos» являются зарегистрированными товарными знаками Tactus Limited.

В соответствии с политикой компании, направленной на постоянное совершенствование и совершенствование, компания оставляет за собой право изменять спецификацию. Все товарные знаки и авторские права используются только в справочных целях и являются собственностью соответствующих владельцев.

www.iotatablets.com

Документы/ресурсы

Связанные руководства/ресурсы

Фонд адвокатов Флориды принимает план для соответствия новому правилу IOTA – The Florida Bar

Фонд адвокатов Флориды принимает план соответствия новому правилу IOTA

Цель состоит в том, чтобы отделить операции IOTA от всей другой деятельности Фонда; и план может включать изменение имени

Правление на заседании 8 ноября ратифицировало план, разработанный его исполнительным комитетом на серии собраний с лета прошлого года, чтобы следовать новым правилам IOTA, вступившим в силу 1 июля. Эти поправки к Правилу адвокатуры 5-l.1(g ) были основаны на рекомендациях Целевой группы по распределению средств IOTA.

«Это основная структура, рабочий план, своего рода прототип… который определяет путь, отвечает на некоторые основные вопросы, которые, по нашему мнению, необходимо решить в ближайшее время, с пониманием того, что мы будем совершенствовать это по мере продвижения вперед», Фонд Об этом сообщил исполнительный директор Донни Маккензи.

Утвержденные судом поправки включают в себя, что фонды IOTA должны в первую очередь предоставлять или облегчать прямые юридические услуги для жителей Флориды с низким доходом, устанавливать лимиты накладных расходов для Фонда и офисов юридической помощи, получающих средства IOTA, улучшать стандарты отчетности и требовать, чтобы все средства IOTA, собранные в один финансовый год должны быть распределены в течение шести месяцев с начала следующего финансового года.

В отчете исполнительного комитета не отмечается, что ничего из этого не изменило основной миссии Фонда по обеспечению доступа к правосудию, его устава или управления или использования им доходов, не связанных с IOTA.

В отчете говорится, что самой большой проблемой Фонда является снижение доходов IOTA, вызванное низкими процентными ставками, преобладавшими со времен Великой рецессии и еще одним ударом по экономическому спаду, вызванному пандемией COVID-19 в прошлом году. За этим стоит малозаметность организации и потребность в гражданской юридической помощи.

Помимо соблюдения новых правил IOTA, Фонду следует активно искать новое альтернативное финансирование, включая пересмотр «бренда, названия, миссии и послания Фонда», говорится в отчете.

План призывает президента Фонда Конни Букман назначить специальный комитет для проведения этой проверки с предварительной рекомендацией совету директоров к 1 июня 2022 года и окончательной рекомендацией через шесть месяцев.

Что касается средств IOTA, план предусматривает их отделение от всех других видов деятельности Фонда с отдельными счетами и отчетами о расходах. Аудиты и отчеты по этим фондам будут проводиться в соответствии с требованиями новых правил IOTA.

Гранты будут предоставляться организациям, оказывающим юридическую помощь, которые соответствуют стандартам, изложенным в правилах, и все организации, оказывающие юридическую помощь, соответствующие требованиям, по-прежнему имеют на это право.Распределение будет производиться в соответствии с правительственными демографическими данными, изложенными в правиле. Гранты IOTA будут выделяться по следующим приоритетам: 1) Здравоохранение; 2) безопасность; 3) Убежище; 4) безопасность; и 5) Стабильность.

Отвечая на вопросы, Маккензи сказал, что Фонд соберет средства IOTA на 2021-22 финансовый год, а затем выплатит их в следующем году. Правило требует, чтобы средства были распределены в течение шести месяцев после окончания финансового года или до 31 декабря 2022 года, но Маккензи сказал, что план рекомендует два распределения с интервалом в шесть месяцев, первое из которых должно быть произведено 1 июля 2022 года.

«Это дает вам больше гибкости, потому что у вас есть грантополучатели, которые подключаются к Интернету, или грантополучатели, которые выходят из сети или больше не соответствуют требованиям. Вам не нужно ждать год, чтобы изменить это и исправить», — сказал он.

Маккензи также сказал, что вместо того, чтобы пытаться вычислить 15% накладных расходов, которые будут разрешены Фонду на доход IOTA в 2021-22 финансовом году, он будет оплачивать накладные расходы из существующих фондов. Затем он рассчитает накладные расходы на 2022-23 финансовый год на основе доходов за текущий год и возьмет на себя накладные расходы.

«Тогда у нас будет известное значение для определения нашего бюджета в будущем», — сказал Маккензи. «Это удержит нас от перерасхода, это будет держать нас в узде… Мы считаем более ответственным в основном зарезервировать эти деньги и определить бюджет на следующий год на основе этих 15%. После этого мы хотим делать это каждый год, потому что считаем, что это более ответственный поступок. У вас есть деньги в банке, вы знаете, какая сумма, вы можете установить свой бюджет на известную сумму».

Аналогичным образом, хотя суд заявил, что Фонд может использовать средства IOTA для популярной Программы помощи в погашении кредита, Маккензи заявила, что план предусматривает выплату Фондом этой суммы в 2021–2022 финансовом году из имеющихся средств, а затем использование средств IOTA для достижения успеха. годы.LRAP ежегодно выделяет около 5000 долларов на погашение кредитов колледжа примерно для 200 адвокатов по оказанию юридической помощи, и этот платеж прощается для тех, кто продолжит работать в сфере юридической помощи в течение следующего года.

Член Правления и судья Четвертого окружного апелляционного суда Джеффри Кунц спросил о требовании плана, согласно которому квалифицированные организации-грантополучатели, не получающие средства IOTA, должны подавать ежегодные отчеты в соответствии с пересмотренным правилом.

MacKenzie ответил, что это было основано на разделе правила, требующем отчетов от квалифицированных поставщиков, но не указывающего только поставщиков, которые получают средства IOTA.

— Мы не хотим предполагать, что имел в виду суд, — сказал он. «Мы говорили нашим грантополучателям [не IOTA]: «Мы читали, что вы должны отчитаться, это может быть очень короткий отчет, но вы должны отчитаться».

Член правления Ян Комиски рекомендовал немедленно нанять эксперта, рекомендованного в отчете исполнительного комитета, для оказания помощи Фонду в соблюдении ежегодных обязательных стандартов аудита, установленных в правиле, включая определения «прямых расходов» и «накладных расходов», как указано в правиле.Он предложил помощь в сборе средств на оплату работы эксперта.

Маккензи сказал, что Фонд может использовать текущий год для решения административных и бухгалтерских проблем, таких как затраты времени сотрудников Фонда, которые тратят время на задачи, связанные с IOTA и не связанные с IOTA. По его словам, он также будет работать с офисами юридической помощи над стандартами отчетности, грантов и аудита, требуемыми в соответствии с новым правилом.

— Мы тащились, будем тащиться еще, — сказала Маккензи.«Мы собираемся работать над внедрением этого правила как можно эффективнее, справедливее и быстрее».

DIRECTV в Йоте | Сервис DIRECTV Йота LA 70543

Подключайтесь к DIRECTV в Йоте, Лос-Анджелес, и наслаждайтесь лучшими развлечениями и новостями. Как спутниковая служба номер 1 в Америке, вы можете выбрать один из нескольких пакетов, чтобы получить все каналы, которые вы хотите. Хотите ли вы воскресный билет НФЛ, больше музыки или лучшие семейные шоу, вы можете получить все это с DIRECTV в Луизиане.

Наслаждайтесь лучшими телепередачами на DIRECTV в Йоте, Лос-Анджелес

При выборе пакетов DIRECTV вы можете подключить до восьми телевизоров только к одному цифровому видеорегистратору Genie HD. Начните свой фильм в гостиной и закончите его в постели. С услугой HD DVR вы сможете наслаждаться высококачественными изображениями, благодаря которым вы почувствуете себя частью действия.

С помощью цифрового видеорегистратора DIRECTV Genie вы можете записывать шоу или события в прямом эфире и смотреть их по своему расписанию. Больше не нужно спешить домой, чтобы посмотреть игру, или планировать свой вечер вокруг любимого ночного шоу.Это все для вас, чтобы смотреть, когда вы хотите.

Начните обслуживание прямо сейчас, позвонив сегодня и запланировав стандартную профессиональную установку у себя дома. Выберите из различных пакетов DIRECTV и любых дополнений, которые вы хотите, и назначьте время для профессионального техника для установки спутника. Вы можете сразу приступить к просмотру любимых шоу и событий.

Преимущества DIRECTV в Iota LA

При выборе пакета DIRECTV Iota вы можете наслаждаться всеми местными каналами.С Local DIRECTV вы можете быть в курсе последних новостей вашего региона, предупреждений о погоде и прогнозов, а также местных спортивных игр и результатов. Поскольку DIRECTV доступен в вашем регионе, вы можете получать местную информацию, а также обо всех крупных мероприятиях и шоу в одном пакете DIRECTV Iota.

Позвоните сегодня, чтобы узнать больше о каналах в Йоте, бесплатной установке и деталях предложения для 70543.

&кв.; Спутниковый интернет Йота ЛА

Доступное спутниковое телевидение в Луизиане с DIRECTV в Йоте, штат Лос-Анджелес

Свяжитесь со службой поддержки, чтобы узнать все о ценах на пакеты DIRECTV.Вы можете выбрать один из нескольких пакетов услуг спутникового телевидения, включающий до 200 каналов для DIRECTV в Йоте, Лос-Анджелес. Утвержденные бытовые клиенты могут выбирать из различных вариантов и настраивать бесплатную установку в соответствии со своим графиком.

Добавьте DIRECTV Genie или Genie Mini, чтобы наслаждаться спутниковым телевидением так, как вам хочется. Узнайте, какие каналы в Йоте доступны, и получите полный список каналов пакетов DIRECTV, который поможет вам выбрать лучший план. Вы даже можете выбрать международные каналы DIRECTV, чтобы смотреть телевизор на своем родном языке или просто узнавать больше о мире.Пакеты DIRECTV на испанском языке предлагают обширные программы на испанском языке наряду со многими популярными программами на английском языке.

Получите первые месяцы каналов вашего пакета DIRECTV по специальной цене, а затем оплатите действующую ставку после окончания действия вашего начального предложения. Добавьте ежемесячную услугу HD DVR за дополнительную плату, чтобы вы могли записывать свои любимые передачи из списка каналов вашего пакета DIRECTV. Каналы DIRECTV включают HD для оптимального изображения без дополнительной платы.

Позвоните в службу поддержки клиентов и сравните каналы пакетов DIRECTV, чтобы узнать, какой из пакетов DIRECTV является лучшим.Все пакеты DIRECTV поставляются с профессиональной установкой без дополнительной оплаты.

По сравнению с кабельным телевидением DIRECTV предлагает вам больше. Наслаждайтесь большим количеством программ по лучшей цене и в большем количестве областей. Когда вы смотрите на DIRECTV и кабельное телевидение, вы можете легко увидеть разницу. Спутниковое телевидение идет больше мест. Получите обслуживание даже в отдаленных местах с вашим сервисом DIRECTV Iota. Вы также получаете больше избранных программ с DIRECTV по сравнению с другими вариантами.

Подключайте свой беспроводной телевизор или даже планируйте свои программы на ходу с помощью DIRECTV.Легко увидеть все, что вы получаете, сравнивая DIRECTV и кабельное телевидение для вашего региона. Мы номер один по удовлетворенности клиентов, потому что мы даем вам то, что вы хотите, по доступной цене, а наши каналы включают HD для лучшего просмотра.

Сэкономьте еще больше с пакетами DIRECTV в Йота, Лос-Анджелес

Вы можете сэкономить еще больше с пакетами DIRECTV, если добавите услугу домашнего телефона к услуге спутникового телевидения. Для заказа вы можете позвонить и узнать о наличии комплектов в 70543.Узнайте о доступных каналах в Йоте и о том, как вы можете сэкономить деньги с помощью телефона и телевидения в одной компании.

Приобретите DIRECTV в Йоте, Лос-Анджелес и узнайте, какие пакеты DIRECTV соответствуют вашим потребностям. Подпишитесь на автоматическую оплату со скидкой за ежемесячное обслуживание, чтобы ваша подписка не прерывалась, и вам не нужно было беспокоиться о том, чтобы вспомнить другой счет. Получите базовый план с ежемесячной платой за обслуживание или выберите план с еще большим количеством каналов за дополнительную плату. Добавьте ежемесячную услугу цифрового видеорегистратора, чтобы вы могли делать еще больше со своим телевизионным сервисом.

Обратитесь в службу поддержки клиентов, чтобы узнать больше о ежемесячной плате за обслуживание и стоимости после любых первоначальных предложений. Любая скидка начинается с вашего первого месяца, и вы продолжите по обычной цене после ее истечения.

Наслаждайтесь воскресным билетом НФЛ вместе с ежемесячным обслуживанием и смотрите его в четком цвете на HD-видеорегистраторе. Платите спортивную плату за эти дополнительные каналы пакетов DIRECTV и наслаждайтесь местными, национальными и международными спортивными событиями. Вы можете изменить региональные виды спорта на свои любимые команды в Луизиане.Эти каналы включают HD, чтобы оживить игры.

Найдите время, чтобы сравнить каналы пакетов DIRECTV, чтобы вы могли выбрать план, который предлагает вам каналы, которые вы смотрите чаще всего. Вы можете сэкономить деньги, выбрав пакет, в который входят каналы DIRECTV, которые вам особенно нравятся.

Начните сегодня с DIRECTV в Йоте, Лос-Анджелес

Чтобы заказать услугу ТВ и узнать стоимость пакетов DIRECTV, обратитесь в службу поддержки. Начните с вопроса: «Находится ли DIRECTV в моем районе?» Затем позвольте им помочь вам выбрать каналы пакета DIRECTV, включая пакеты DIRECTV на испанском языке или международные каналы DIRECTV.Чтобы получить какие-либо специальные программы, такие как воскресный билет NFL, вам просто нужно сообщить в службу поддержки клиентов, что вы хотите. Некоторые из этих надстроек будут бесплатными, в то время как за другие взимается дополнительная ежемесячная плата за обслуживание.

Настройте сегодня и запланируйте установку с вашим специалистом DIRECTV Iota, чтобы вы могли начать записывать и смотреть свои любимые программы на своей традиционной развлекательной системе или с использованием современной технологии беспроводного телевидения. Просто укажите свой адрес и кредитную карту и выберите стоимость пакета DIRECTV, соответствующую вашему бюджету, чтобы получить лучшее спутниковое телевидение в вашем регионе.

Позвоните сегодня, чтобы получить поддержку клиентов и начать работу с DIRECTV в Йота, Лос-Анджелес. Выберите пакет DIRECTV Iota, добавьте ежемесячное обслуживание HD DVR и начните смотреть все свои любимые программы. Мы прилагаем все усилия, чтобы обеспечить удовлетворенность клиентов более широким выбором и доступными тарифными планами для всех.

Служба спутникового телевидения в Йоте 70543

Диагностическая добавленная стоимость сыворотки CA-125 по простым правилам IOTA и построению практических комбинированных моделей прогнозирования (IOTA SR X CA-125)

Диагностика (Базель).2021 февраль; 11(2): 173.

Phichayut Phinyo

¹ Кафедра семейной медицины, медицинский факультет Чиангмайского университета, Чиангмай 50200, Таиланд; [email protected]

Джаянтон Патуманонд

² Центр клинической эпидемиологии и клинической статистики, медицинский факультет Чиангмайского университета, Чиангмай 50200, Таиланд; [email protected]

Panprapha Saenrungmuaeng

³ Кафедра акушерства и гинекологии, медицинский факультет, Университет Махасаракхам, Маха Саракхам 44150, Таиланд; мок[email protected]

Watcharin Chirdchim

⁴ Отделение акушерства и гинекологии, больница Phrapokklao, Chanthaburi 22000, Таиланд; [email protected]

Tanyong Pipanmekaporn

⁵ Кафедра анестезиологии, медицинский факультет Чиангмайского университета, Чиангмай 50200, Таиланд; [email protected]

Апичат Тантраворасин

⁶ Кафедра хирургии, медицинский факультет Чиангмайского университета, Чиангмай 50200, Таиланд; мок[email protected]_mho

Theera Tongsong

⁷ Департамент акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, Университет Чианг Маи, Департамент Обинс. 9053 9053 9053 9053

. Чиангмайский университет, Чиангмай 50200, Таиланд

Эдвард Дж. Павлик, академический редактор

⁷ Кафедра акушерства и гинекологии медицинского факультета Чиангмайского университета, Чиангмай 50200, Таиланд

Поступила в редакцию 6 января 2021 г.; Принято 22 января 2021 г.

Abstract

Предыстория: Это исследование было направлено на оценку диагностической ценности CA-125 в сыворотке для простых правил Международного анализа опухолей яичников (IOTA) с целью облегчения дифференциации злокачественных и доброкачественных опухолей яичников перед хирургическим вмешательством.Методы: был проведен вторичный анализ поперечного сечения когорты женщин, которым была назначена операция в больнице Махараджа Накорна в Чиангмае в период с апреля 2010 г. по март 2018 г. Были проспективно собраны демографические и клинические данные. В качестве эталонного стандарта использовали гистопатологический диагноз. Для разработки модели использовалась логистическая регрессия. Оценка дополнительной ценности диагностики основывалась на приращении площади под кривой рабочей характеристики приемника (AuROC). Результаты: Сто сорок пять женщин (30.3%) из общего числа 479 с массами придатков имели злокачественные опухоли яичников. Модель, которая включала информацию из Простых правил IOTA и CA-125 сыворотки, была значительно лучше модели, которая использовала только информацию из Простых правил IOTA (AuROC 0,95 против 0,89, p < 0,001 для пременопаузы и AuROC 0,98). против 0,83, p <0,001 для постменопаузы). Выводы. Модель IOTA SR X CA-125 продемонстрировала высокую способность к различению и потенциально полезна в качестве инструмента принятия решений для направления пациентов к специалистам-онкологам.

Ключевые слова: рак яичников, диагностика, международный анализ опухолей яичников (IOTA), УЗИ, СА-125

1. Введение

Врачи-гинекологи общей практики должны проводить точную дифференциацию доброкачественных и злокачественных патологий придатков для обеспечения оптимального отправной точкой во всей цепочке оказания помощи [1], так как это приведет к принятию соответствующих решений относительно направления пациентов на специализированную онкологическую помощь. Женщин со злокачественными образованиями следует направлять к гинекологам-онкологам для правильной хирургической стадии и оптимальной операции по удалению опухоли [2].Напротив, женщин с доброкачественными образованиями можно лечить консервативно или с помощью минимально инвазивного подхода (например, лапароскопической хирургии), который может безопасно выполняться гинекологами общей практики. Неправильная классификация в любом направлении может в конечном итоге привести к снижению выживаемости пациентов или серьезной заболеваемости и ненужному бесплодию из-за чрезмерно радикальной операции.

Трансвагинальное ультразвуковое исследование, как правило, является первым методом, используемым гинекологами для характеристики этих образований на практике.В настоящее время это единственный метод визуализации, рекомендованный Американским колледжем акушеров и гинекологов (ACOG) для оценки объемных образований придатков у женщин [3]. На сегодняшний день широко признано, что наиболее точным подходом к предоперационной диагностике образований придатков является субъективная оценка (СА) опытным сонографом [4]. Было доказано, что он превосходит другие широко пропагандируемые методы, такие как индекс риска злокачественных новообразований (RMI), простые правила Международного анализа опухолей яичников (IOTA) и модели логистической регрессии IOTA [4,5].Тем не менее, все еще существуют серьезные ограничения, связанные с субъективностью такого метода и отсутствием экспертов в большинстве случаев.

Модели IOTA имеют важные преимущества перед субъективными оценками с точки зрения объективности, простоты и применимости [6]. Они предоставляют простые в использовании рекомендации для неспециалистов по УЗИ для постановки точного дооперационного диагноза. Многие многонациональные внешние валидационные исследования подтвердили надежность и точность простых правил IOTA и моделей логистической регрессии IOTA [7,8].Основным недостатком Простых правил IOTA является возможность неубедительных результатов, когда они не применяются. Согласно предыдущим отчетам, доля неубедительных результатов может достигать 20% [9,10]. Была предложена «двухэтапная стратегия» с использованием Простых правил IOTA с добавлением субъективной оценки масс с неубедительными результатами, которая показала отличные результаты тестирования, сравнимые с эффективностью только субъективной оценки [11]. Однако эта стратегия требует наличия опытных экспертов в тех же условиях, чтобы избежать ненужных направлений и снизить затраты на здравоохранение.

Сывороточный раковый антиген 125 или СА-125 является хорошо известным биомаркером эпителиального рака яичников. Хотя роль СА-125 в диагностике рака яичников является спорной из-за его единственно приемлемого уровня чувствительности и низкой специфичности, он по-прежнему широко используется для обследования женщин с объемными образованиями придатков и обычно используется в предоперационном исследовании. Были исследованы другие биомаркеры для повышения специфичности диагностики рака яичников, такие как белок придатка яичка человека 4 или HE4.Хотя HE4 высоко специфичен к злокачественным новообразованиям яичников, он не так чувствителен, как CA-125 в сыворотке [12]. По этой причине был разработан алгоритм риска злокачественных новообразований (ROMA), который включает как чувствительность сывороточного CA-125, так и специфичность HE4, чтобы обеспечить лучшую диагностическую эффективность [13]. Однако в Таиланде анализ HE4 обычно не используется в предоперационной оценке из-за его относительно высокой стоимости и того факта, что он доступен только в нескольких учреждениях.

Американский колледж акушерства и гинекологии рекомендует для предоперационной диагностики женщин с объемными образованиями придатков использовать многофакторный подход, сочетающий демографические, клинические, лабораторные и визуализационные параметры для достижения большей точности диагностики [3,14].Несмотря на то, что недавно было доказано, что применение Простых правил IOTA в наших условиях является приемлемым [9], мы предположили, что его точность может быть дополнительно улучшена за счет включения других соответствующих параметров, таких как CA-125 в сыворотке. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить диагностическую ценность CA-125 в сыворотке для простых правил IOTA без субъективной оценки, чтобы дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли яичников перед операцией. Оценка будет проводиться отдельно для женщин в пременопаузе и постменопаузе, чтобы исключить наличие модификации эффекта.Вторичной целью было создание новых моделей прогнозирования, основанных на простых правилах IOTA и сыворотке CA-125, чтобы сделать возможным диагностическое прогнозирование злокачественных новообразований яичников у всех пациентов, как убедительных, так и неубедительных, не полагаясь на присутствие опытных специалистов по УЗИ.

2. Материалы и методы

2.1. Дизайн и настройка

Вторичный анализ поперечного сечения когорты женщин с объемными образованиями придатков был проведен для оценки диагностической ценности CA-125 в сыворотке и для разработки новых диагностических моделей для прогнозирования злокачественных новообразований яичников.Данные о пациентах, которые были госпитализированы для операции на органах малого таза по поводу новообразований придатков в больнице Махараджа Накорна в Чиангмае, были проспективно собраны в период с апреля 2010 г. по март 2018 г. Больница является университетским учебным госпиталем со специализированным онкологическим центром, расположенным в провинции Чиангмай.

2.2. Исследование Пациенты и сбор данных

В анализ были включены женщины с объемными образованиями придатков, которые были запланированы на операцию и соответствовали следующим критериям: (1) у которых было диагностировано образование придатков либо при ультразвуковом исследовании таза, либо при вагинальном исследовании; (2) не имел известного диагноза новообразования до операции.Для женщин, у которых было более одного образования придатков, было включено образование с наиболее сложными ультрасонографическими признаками или образование с более высоким потенциалом злокачественности, по мнению специалистов по УЗИ. Были исключены пациенты, чье образование было удалено хирургическим путем через 24 часа ультразвукового исследования, и пациенты без дооперационного CA-125. Предоперационное трансвагинальное ультразвуковое исследование проводилось всем включенным пациентам неспециалистами по УЗИ. Специалисты по УЗИ не знали клинических характеристик пациентов и предоперационных лабораторных результатов.Во время ультразвукового исследования морфология придаточных образований была охарактеризована с использованием 2D-УЗИ в режиме реального времени и цветного допплера.

Были проспективно собраны демографические и клинические данные, включая возраст, паритет, менопаузальный статус и уровень онкомаркера (например, CA-125). Были зарегистрированы ультразвуковые характеристики образований придатков, основанные на простых правилах IOTA, и ультразвуковая оценка индекса риска злокачественных новообразований (RMI).

2.3. Простые правила IOTA

Простые правила Международного анализа опухолей яичников (IOTA) — это система классификации для предоперационной диагностики рака яичников [15].В соответствии с этими правилами образования придатков подразделяются на доброкачественные, злокачественные или неопределенные опухоли в зависимости от наличия доброкачественных признаков (В-признаки) или злокачественных признаков (М-признаки). В-признаки следующие: 1) одногнездные; (2) наличие твердых компонентов с наибольшим диаметром <7 мм; (3) наличие акустических теней; (4) гладкая многокамерная опухоль с наибольшим диаметром <100 мм; и (5) отсутствие кровотока (цветовая оценка 1). М-признаки следующие: (1) солидная опухоль неправильной формы; (2) наличие асцита; (3) не менее четырех папиллярных структур; (4) многокамерно-солидная опухоль неправильной формы с наибольшим диаметром ≥100 мм; и (5) очень сильный кровоток (цветовая оценка 4).Образование будет классифицироваться как доброкачественное, если один или несколько В-признаков применяются при отсутствии М-признаков. И наоборот, опухоль будет классифицирована как злокачественная, если один или несколько М-признаков применяются при отсутствии В-признака. Если применялись как М-признаки, так и В-признаки или не применялся ни один из признаков, масса считалась неубедительной.

2.4. Справочный стандарт

Гистопатологическая диагностика операционного образца использовалась в качестве эталонного стандарта для точного диагноза образований придатков.В случае некоторых доброкачественных образований без патологических образцов в качестве эталона использовали интраоперационный диагноз, поставленный хирургами. Все новообразования придатков были разделены на две группы: доброкачественные и злокачественные опухоли яичников. Пограничные опухоли яичников были сгруппированы со злокачественными опухолями яичников.

2.5. Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием Stata версии 16 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас, США). Частота и процент использовались для описания категорийных данных.Среднее и стандартное отклонение или медиана и межквартильный размах использовались для выражения непрерывных данных в соответствии с их распределением. Для сравнения различий в категориальных данных между группами использовался точный критерий вероятности. Независимый тест t или U-критерий Манна-Уитни использовали для сравнения различий в непрерывных данных в зависимости от ситуации.

2.5.1. Оценка дополнительной диагностической ценности

Следующие шаги были выполнены для оценки диагностической дополнительной ценности CA-125 для простых правил IOTA у женщин в пременопаузе и постменопаузе.Во-первых, три модели логистической регрессии были разработаны отдельно для каждой подгруппы женщин. Результаты простых правил IOTA были оставлены в их трех первоначальных категориях без исключения пациентов с неубедительными результатами. Это позволило нам использовать полные данные пациентов. Первая модель включала только информацию из простых правил IOTA (PRE1 и POST1). Вторая модель включала только информацию из логарифмически преобразованного CA-125 (PRE2 и POST2). Третья модель включала информацию как из простых правил IOTA, так и из логарифмически преобразованного CA-125 (PRE3 и POST3).Как для второй, так и для третьей модели был выполнен алгоритм многомерных дробных полиномов (MFP), чтобы наилучшим образом вписать непрерывное значение логарифмически преобразованного CA-125 в бинарную логистическую модель. В этом исследовании логарифмически преобразованный CA-125 был включен в качестве члена дробного полинома первой степени (FP1), log (CA-125) ³ .

Площадь под кривой рабочих характеристик приемника (AuROC) использовалась в качестве основного показателя производительности модели. Мы использовали метод, предложенный Делонгом и его коллегами, для проверки значительных различий в AuROC [16].Если AuROC моделей PRE3 и POST3 были значительно лучше, чем AuROC моделей PRE1 и POST1, мы пришли к выводу, что CA-125 в сыворотке добавил диагностическую ценность простым правилам IOTA. Напротив, если AuROC моделей PRE3 и POST3 не были значительно лучше, чем AuROC моделей PRE1 и POST1, мы пришли к выводу, что CA-125 сыворотки не добавляет никакой диагностической ценности к простым правилам IOTA.

2.5.2. Разработка модели прогнозирования

Если модели, включающие CA-125 в сыворотке и Простые правила IOTA, превосходят модели, содержащие только Простые правила IOTA, комбинированные модели дорабатываются до модели диагностического прогнозирования и оцениваются на предмет диагностической эффективности модели.Мы планируем разработать отдельные модели для женщин в пременопаузе и постменопаузе, чтобы исключить модифицирующее влияние менопаузального статуса. Затем модели были представлены в виде уравнений логистической регрессии. Предсказание вероятности злокачественного новообразования яичников можно оценить с помощью обратного логит-преобразования линейного предиктора (lp) следующим образом: вероятность = e ^lp / (1 + e ^lp ), где e — базовое значение натурального логарифма. .

2.5.3. Производительность модели прогнозирования

Производительность каждой модели прогнозирования измерялась отдельно с точки зрения различения, калибровки и клинической полезности.Мерой дискриминации был AuROC, как описано ранее. Чтобы проверить соответствие между моделью, предсказывающей риск злокачественности, и наблюдаемой долей злокачественности, были построены калибровочные графики. Внутренняя валидация проводилась с использованием процедуры начальной загрузки с 500 повторами. Были оценены и представлены модельный оптимизм и коэффициент усадки.Этот простой подход фокусируется на чистой выгоде (NB), полученной от использования моделей прогнозирования при принятии клинических решений. NB рассчитывается как вычитание вреда (ложных срабатываний) из пользы (истинных срабатываний), как при вычитании расходов из общего дохода для расчета прибыли [18]. Кривые решений были построены, чтобы визуализировать тенденцию NB моделей прогнозирования в диапазоне пороговой вероятности направления пациентов. Пороговая вероятность – это минимальная вероятность злокачественного новообразования яичников, при которой гинеколог общей практики предпочел бы направление к онкологу.NB индексных моделей следует сравнить с двумя стратегиями по умолчанию: направлением всех пациентов или отсутствием направления ни одного пациента. Модель прогнозирования с клинической полезностью должна иметь более высокое значение NB по сравнению с другими моделями и двумя стратегиями по умолчанию во всем диапазоне пороговой вероятности. В контексте предоперационной диагностики рака яичников мы выбрали от 5% до 50% в качестве разумных пороговых вероятностей. Эти решения были приняты с использованием простого руководства по интерпретации DCA в документе, который был недавно опубликован пионерами методов [19].

2.5.4. Диагностическая точность моделей

Чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение (PPV), отрицательное прогностическое значение (NPV) и положительное отношение правдоподобия (LHR+) были рассчитаны для сравнения диагностической способности простых правил IOTA и недавно полученных моделей прогнозирования. на разных уровнях порога риска. Для бинарной классификации Простых правил IOTA образования, которые были интерпретированы как злокачественные и сомнительные, классифицировались как злокачественные. В случае комбинированных моделей прогнозирования мы заранее установили пороги риска для оценки диагностической способности на уровне ≥10%, ≥20%, ≥30%, ≥40% и ≥50%.Анализы проводились отдельно с использованием данных пременопаузы и постменопаузы.

3. Результаты

3.1. Исходные характеристики пациентов исследования

Из 479 женщин с новообразованиями придатков, включенных в этот вторичный анализ, у 145 (30,3%) были злокачественные опухоли яичников, а у 334 (69,7%) — доброкачественные опухоли яичников. Было 115 (24,0%) женщин в постменопаузе и 364 (76,0%) женщин в пременопаузе. Сравнение клинических характеристик, биомаркеров и особенностей Простых правил IOTA у женщин со злокачественными и доброкачественными опухолями яичников представлено в .Существовали значительные различия в доле нерожавших женщин (51,7% против 41,0%, p = 0,035) и женщин в постменопаузе (40,0% против 17,1%, p < 0,001) между группами. Все аспекты Простых правил IOTA (М-признаки и В-признаки) показали значительную разницу между женщинами со злокачественными и доброкачественными опухолями яичников. Однако в этой когорте простые правила IOTA могут быть применены только к 392 (81,8%) женщинам с убедительными результатами. Доля неубедительных результатов существенно не отличалась между злокачественными и доброкачественными опухолями (19.3% против 17,7%, p = 0,699)

Таблица 1

Клинические характеристики пациентов и результаты простых правил IOTA ( n = 479).

69

6. окончательные результаты простых правил IOTA. Чувствительность и специфичность простых правил IOTA у женщин с убедительными результатами составила 75,0% (95% ДИ 61,1%, 86,0%) и 93,8% (95% ДИ 82,8%, 98,7%) соответственно. Когда женщины с неубедительными результатами были рассмотрены для направления, как в случае женщин со злокачественными результатами, чувствительность простых правил IOTA увеличилась до 77.6% (95% ДИ 64,7%, 87,5%), тогда как специфичность снизилась до 78,9% (95% ДИ 66,1%, 88,6%) (). Чувствительность и специфичность модели IOTA SR X CA-125 для женщин в постменопаузе различаются в зависимости от выбранного порога риска для прогнозирования малигнизации. Чувствительность, специфичность, положительные прогностические значения, отрицательные прогностические значения и положительные отношения правдоподобия для каждого предварительно заданного порога риска модели IOTA SR X CA-125 представлены на рис.

Таблица 5

Диагностические показатели комбинированных моделей IOTA Simple Rules для женщин в постменопаузе.